将MDACC局部晚期NSCLC放射治疗总结如下。

NSCLC是我国最常见的恶性肿瘤，笔者受国家公派留学资助，得益于恩师于金明院士推荐，有幸在全美肿瘤治疗排名第一的安德森癌症中心（TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,MDACC）学习，师从MDACC放疗中心主任廖仲星（ZhongxingLiao）教授，现将MDACC局部晚期NSCLC放射治疗总结如下：

图（右）：廖仲星（ZhongxingLiao）美国著名胸部放疗专家，癌症中心放疗科教授，癌症中心放疗科临床主任

图（左）：岳金波，博士，山东省肿瘤医院副主任医师，硕士生导师。癌症中心和Duke大学肿瘤放疗中心访问学者，山东省肿瘤医院十佳青年医生

一、总体治疗原则

1.IIIA

（1）可手术IIIA（T3N1；T1-3N2）

手术+术后化疗（IALT/ANITA）±术后放疗（PORTmetaanalysis/ANITA）为标准治疗模式，术后放疗使5年生存率由34.0%提高至47.4%。

MDACC则通常采用诱导化疗+手术±术后放疗模式（;；SwissSAKK,Lancet2015），新辅助免疫治疗+手术的临床试验也在进行之中。

IIIAR0手术

术后为pN1，应给予术后化疗，不给予术后放疗（ANITA）；pN1患者若因为一般情况差或是肾功能不全无法给予术后化疗，此时可以给予术后放疗（ANITA）。

术后为pN2，应给予术后化疗+术后放疗（），治疗顺序为先化疗后放疗，因为目前术后化疗为I类证据，不能因为术后放疗而可能导致术后化疗的中断或强度降低。

MDACC则采用的诱导化疗+手术模式±术后放疗模式，对于cN2患者，诱导化疗+手术后建议给予术后放疗。如果诱导化疗后淋巴结达到病理完全缓解，5年复发率20%（），还是推荐给予术后放疗。

术后放疗方案：50Gy/25fx或50.4Gy/28fx。

IIIAR1手术

包膜外侵或切缘镜下阳性，给予术后序贯或同步放化疗。

术后放疗方案：包膜外侵，给予术后序贯或同步放化疗54Gy/27fx；如果切缘镜下阳性，则应给与60Gy。MDACC则至少给予术后序贯或同步放化疗60GySIB/54Gy/27fx。

IIIAR2手术

切缘肉眼阳性，术后给予同步放化疗。

术后放疗方案：MDACC通常给予根治性放疗剂量66-70GySIB/60Gy/30fx。

（2）临界可手术IIIA

如果手术可以行肺叶切除，则可给予新辅助放化疗+手术；如果手术只能行全肺叶切除，则应给予根治性同步放化疗（INT0139）。

*MDACC则通常给予诱导化疗+手术±术后放疗（;）。对于新辅助放化疗，放疗方案MDACC更推荐给予高剂量60Gy。*

（3）不能手术IIIA

给予根治性同步放化疗，MDACC放疗方案通常为66-70GySIB/60Gy/30fx。

2.IIIB

IIIB（N3）

同步放化疗是目前标准的治疗模式，优于单纯放疗（Auperin2006meta-analysis）；优于序贯化放疗（RTOG9410；Auperin2010Meta-Analysis）。

目前MDACC采用同步放化疗模式，诱导化疗+同步放化疗的治疗模式已逐渐减少。

同步放疗方案：目前60Gy/30fx为目前标准的根治性同步放疗剂量，MDACC通常给予的根治性同步放化疗剂量为66-70GySIB/PTV60Gy/30fx。如果患者因为肿瘤较大或其他原因，无法耐受同步化疗，MDACC通常给予大分割放疗模式，较常应用方案为60GySIB/45Gy/15fx，和52.5GySIB/5Gy/15fx，有时也会应用45Gy/15fx或60Gy/15fx或60Gy/20fx。无论采用哪种分割模式，前提是确保危及器官受量在可接受范围之内。

同步化疗方案：MDACC通常应用PC方案每周同步，其中紫杉醇50mg/m2，卡铂AUC=2，很少应用EP或NP或培美曲塞方案同步放疗。

巩固化疗：HOGLUN01-24（EP同步+多西他塞巩固3周期；），GILT（NP方案同步+巩固；），KCSG-LU05-04（多西他塞+DDP同步+巩固；），Meta分析（），均未显示巩固化疗获益。目前MDACC每周同步紫杉醇+卡铂后，通常会再给予2周期的紫杉醇+卡铂巩固化疗，主要考虑每周同步化疗目的是增敏，而巩固化疗则目的是全身治疗。

T4bulky

MDACC通常给予新辅助化疗+手术，如果技术可行，则给予R0切除，或者直接给予根治性放化疗66-70GySIB/60Gy/30fx，然后给予评价，考虑是再否给予手术。

3.肺上沟瘤（T3-4N0-1M0）

新辅助放化疗+手术，化疗2周期+放疗45Gy，给予疗效评价，如果进展则给予手术+术后两周期化疗（SWOG9416/INT-0160）。如果放化疗后评价无法手术，放疗则给予根治性放疗剂量66-70Gy。

*MDACC模式与上述不同，其通常采用两种模式，其一是先手术+术后放疗（；），术后放疗原则同IIIA术后；

其二是给予诱导同步放化疗，放疗至66-70GySIB/60Gy/30fx，然后评价，决定是否给予手术。MDACC同步化疗方案目前采用PC方案，每周同步，EP方案很少应用。*

二、放疗技术

1.模拟定位（simulation）

固定装置采用Upperbodycradle（负压袋），Tbar（可调节前后距离），Wingboard（固定cradle）。应用Philipsbellows（belt）system捆绑患者腹部，以反应患者呼吸运动。4DCT扫描，测量肿瘤运动幅度。如果运动幅度小于1cm，则不应用。如果肿瘤运动幅度大于1cm，则应用RPM系统，在患者脐和剑突中间放置“Box”，通过红外线能追踪box运动。检测患者憋气时间，大于15s，则给予呼吸控制技术。物理师合成4DCT的“MIP”和“Average”图像，传输至计划系统。

2.靶区勾画（contour）

（1）IIIA（N2）术后靶区勾画

目前尚无统一的术后靶区勾画原则，但至少要包括支气管断端+阳性区域淋巴结，目前主要存在以下三种勾画模式：

全纵膈，不包括对侧肺门

①iGTV：无

②iCTV：全纵膈，不包括对侧肺门

③PTV：外放5mm，建立在每天KV验证和每周CBCT验证的基础上。

支气管断端+累及野

①iGTV：无

②iCTV：支气管断端+受累阳性的淋巴结区域

③PTV：同前

欧洲LungART临床试验靶区定义（OneUpOneDown原则）

①iGTV：无

②rCTV（resected）：支气管断端，同侧肺门，同侧阳性的淋巴结区域，包括瘤床面的纵膈胸膜。

③iCTV：rCTV+外放（上下站区域淋巴结，所有非连续受累淋巴结区域之间的所有区域淋巴结，7区，4区淋巴结；如果肿瘤位于左侧，需要包括5区和6区淋巴结）

④PTV:前后，左右5mm；上下1cm

（2）IIIB根治性同步放化疗靶区勾画

累及野照射原则（MSKCCdata；于金明.AJCO2007）

同步放化疗靶区勾画

①iGTV：肉眼可见的肿瘤和淋巴结

②CTV勾画：原发肿瘤外放8mm（Giraudetal,IJROBP2000），淋巴结也外放8mm，尊重周围的解剖结构。CTV可以包括同侧肺门淋巴结区域，即使其没有淋巴结转移（RTOG0538）。

③PTV外放：无kv和CBCT在线校正0.7-1cm；kv每天校正+CBCT每周校正5mm；CBCT每天校正3mm；目前MDACC采用kv每天校正+CBCT每周校正5mm。

诱导化疗后靶区勾画

原则：化疗后的原发肿瘤，化疗前的淋巴结体积

①GTV：化疗后残留的肿瘤和淋巴结

②CTV勾画：GTV外放8mm，可以包括化疗前原发肿瘤体积；淋巴结也外放8mm，需要包括化疗前淋巴结的体积。如果原发肿瘤和淋巴结完全消失，需要将化疗前原发肿瘤体积和淋巴结所在区域作为CTV。

③PTV外放：同前

（3）肺上沟瘤靶区勾画

MDACC采用累积野原则，不包括同侧锁骨上区和同侧肺门。

（4）危及器官勾画

MDACC在4DCT的“average”上勾画正常器官，正常组织勾画用统一颜色，包括Heart,Lung,Cord,PRVcord3mm,Esophagus,Rtlung,Ltlung,Totallung,Brachialplexus。上述危及器官勾画可参考RTOG官方网站。MDACC正常双肺=双肺-GTV。

3.Doseconstraints（剂量限制）

剂量限制可参考NCCN指南，MDACC剂量限制见图1，术后放疗和同步放化疗参考相同的剂量限制。对于大分割放疗模式如60GySIB/45Gy/15fx，52.5GySIB/5Gy/15fx，45Gy/15fx，60Gy/15fx或60Gy/20fx，通常参考常规分割的剂量限制，唯有脊髓最大量不超过36Gy。

图1：MDACC同步放化疗剂量限制（,2015）

4.Planevaluation（计划评价）

DVH图，观察危机器官不超量；双肺，V20最重要，其次是lungmeandose，V5等。95%的PTV至少给予95%的处方剂量。

5.Treatmentdelivery（放疗施照）

放疗技术人员每天给予KV二维正、侧位影像与定位时重建的DRR图像配准，放疗医生给予审核。每周行CBCT，观察肿瘤大小变化，如果肿瘤缩小明显，通常给予复位，此时不修改靶区，但要重新制定新的放疗计划，因为肿瘤与周围正常组织空间已发生了变化。

三、增强同步放化疗疗效的策略

先前增强同步放化疗疗效的策略，如诱导化疗+（CALGB39801），CCRT+巩固化疗（HOG/LUNtrial），CCRT+靶向药物（SWOG0023），新辅助CCRT+手术（INT0139），CCRT+手术+手术（SwissSAKK,Lancet2015），高剂量CCRTvs.低剂量CCRT（RTOG0617，Lancetoncology2015）等均为阴性结果。目前增强同步放化疗疗效包括针对K-ras基因突变的Trametinib联合同步放化疗（MDACC2012-1053），聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂Veliparib联合同步放化疗（SWOGS1206），二甲双胍（Metformin）联合同步放化疗（NRGLU001）等临床试验。

四、质子治疗和免疫治疗

质子治疗在局部晚期NSCLC上尚无I类临床试验证据，廖仲星（ZhongxingLiao）教授主持的PO1临床试验（RandomizedtrialforstageII-IVNSCLCprotonvsphoton66-74Gywithconcurrentchemotherapy）结果拟将于2016年发表。质子和光子的III期随机对照临床试验正在进行之中（RTOG1308：PhaseIIIrandomizedtrialcomparingoverallsurvivalafterphotonwersusprotonchemoradiotherapyforinoperablestageII-IIIBNSCLC）。

目前认为如果放疗计划显示质子计划优于光子，质子放疗即为合理的临床选择。如对于隆突下淋巴结治疗，质子放疗通常优于IMRT，因为质子计划能更好的保护心脏。MDACC对于局部晚期NSCLC患者，通常制定IMRT和质子放疗两套计划，对比选择剂量优者。目前质子治疗在肺癌的应用也有其弱点，如呼吸运动，组织密度变化，肿瘤退缩等对质子剂量分布的影响。

免疫治疗是目前研究的炙热点，在局部晚期NSCLC中，START研究更新的数据显示Tecemotide（癌症疫苗）在接受同步放化疗的患者中有潜在治疗获益。目前免疫治疗联合放疗的临床试验见表1.

表1：目前免疫治疗联合放疗在局部晚期NSCLC的临床试验

1.术后放疗（PORT）的价值

术后放疗对总体生存有害，是指对N0和N1患者，亚组分析显示对于IIIA（N2）患者是获益的。但目前IIIA（N2）术后放疗尚无I类证据，ANITA临床试验是前瞻性验证术后化疗的价值，PORT为非随机，回顾性分析数据。前瞻性验证PORT价值的欧洲LungART临床试验目前已结束入组，结果有待发表。

2.新辅助化疗+同步放化疗方案价值

MDACC已逐渐不应用诱导化疗+同步放化疗方案，原因在于LAMP和CALGB39801临床试验均证实诱导化疗+同步放化疗无获益，同时MDACC通过诱导化疗前后放疗计划对比研究，发现诱导化疗对降低正常组织剂量是有限的。

MDACC应用诱导化疗+同步放化疗模式常见于，肿瘤较大无法满足危及器官剂量限制或远处转移几率极大如高分级N3患者，该类患者如果开始就给予同步放化疗，可能有在同步放化疗过程中即出现远处转移的可能；或是怀疑某部位转移，而无法获取病理。对于接受诱导化疗+同步放化疗患者，需要在诱导化疗前给予基线CT或PET/CT，以指导诱导化疗后的靶区勾画。小分子靶向药物如Erlotinib或Crizotinib诱导+同步放化疗模式的临床试验正在进行之中。

3.新辅助放化疗+手术（Trimodality）的价值

该治疗手段目前尚有争议，尽管欧洲的回顾性分析数据显示该手段较根治性同步放化疗提高了生存期。INT0139临床试验结果认为，化放疗+手术模式应与外科医生和内科医生沟通好，Trimodality不能用在将临界手术患者变为可手术患者，这种方式适合可手术患者（单站淋巴结转移，非大肿块淋巴结），否则放疗中断后会出现的肿瘤加速再增殖。另外认为如果治疗前评价该患者需要全肺叶切除，就不能选择术前新辅助放化疗。

4.术后小分子靶向治疗药物或抗血管药物的价值

目前认为如特罗凯术后辅助治疗或抗血管药物贝伐单抗联合化疗术后辅助化疗无生存获益。ALCHEMIST相关的术后辅助治疗临床试验【小分子靶向治疗药物：特罗凯（A081105）或克唑替尼（E4517）；免疫治疗Nivolumab（EA5142））正在进行之中。

5.同步放化疗方案

MDACC多采用每周紫杉醇＋卡铂方案，有时候会应用多西他赛＋卡铂方案，较少应用EP方案或NP方案，也较少应用培美曲塞方案。卡铂的应用更多的是考虑其呕吐反应较DDP轻。对于年龄大的患者或不能耐受联合化疗同步，也会单药应用卡铂每周同步。

关于EP方案和PC方案孰优孰劣，III期临床试验NCT01494558结果将会提供临床证据。BATTLE-XRT临床试验正在进行局部晚期NSCLC同步放化疗联合靶向治疗临床研究。于金明院士牵头的多中心，前瞻性局部晚期NSCLC同步放疗联合靶向治疗对比同步放化疗的临床研究也正在招募患者。

6.巩固化疗

尽管同步放化疗之后的巩固化疗目前认为无生存获益，但靶向药物和免疫治疗药物在IV期NSCLC中的生存获益，有理由相信，靶向药物或免疫药物可能在同步放化疗后的巩固治疗中发挥作用。

7.放疗过程中是否缩野

放疗至3周左右，如果CBCT显示肿瘤变化较大，通常给予复位，此时通常不修改靶区，但需要重新制定放疗计划。

8.根治性放疗剂量

RTOG0617显示高剂量组74Gy较低剂量组60Gy无生存优势，甚至局部控制率降低，原因可能在于该临床试验存在如下不足：

①4DCT不是必须的

②PTV覆盖差，可能存在漏靶

③放疗计划在高剂量组存在更多的“non-compliant（26%vs17%）”

④高剂量组未检查危及器官剂量限量，导致双肺，心脏，食管剂量高，尤其是心脏V5，V30有显著性，更多的5级毒性发生在高剂量组

⑤高剂量组因为毒性，同步化疗方案更难完成

⑥西妥昔单抗不是根据EGFR表达分组，只有1/2患者有组织学标本

⑦共215个单位参与该临床试验，90%中心有1-2例患者，靶区勾画存在异质性。因此对于同步放化疗，尽管放疗60Gy目前治疗的标准，但不一定是最优的剂量（）。更高的生物有效剂量会有更好的获益（）。廖仲星教授认为RTOG0617高剂量组无获益其中一个原因，可能与放疗疗程长有关，所以MDACC目前更常用SIB技术以缩短治疗疗程。

【感谢MDACC胸部放射物理师Xiaochun（Spring）Wang教授，SongGao教授，放射物理住院医师YueYan博士的指导，可能存在笔者管中窥豹或个人理解的偏差，仅供参考。】

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