胎儿发育异常也称出生缺陷，其中染色体异常是导致新生儿出生缺陷的重要原因，其发病率为0.1％～0.2％。通过介入性产前诊断，对胎儿染色体进行核型分析，对降低出生缺陷，提高出生人口素质具有重大意义。

目前，主要通过绒毛活检、羊膜腔穿刺和脐带穿刺行胎儿染色体分析，但由于其为有创性检查，具有流产、胎死宫内等风险，不能作为常规检查。产前筛查仍使用妊娠中期孕妇的血清学筛查及年龄作为风险评价指标。

近年来，超声筛查以其无创、经济、简便、快捷等优点成为研究热点，可从中筛查出疑有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，但多以孕中期胎儿结构畸形及“软指标”作为风险评价。如能将筛查时段提前，将大大减少孕妇的痛苦。

有研究指出，孕早期胎儿颈项透明层(nuchaltranslucency，NT)增厚提示胎儿染色体异常及结构异常的风险增加，其特异性优于孕中期的血清学筛查旧。为此，本研究对超声检查出的NT增厚胎儿进行染色体核型分析，旨在评价超声检查NT增厚在筛查胎儿染色体核型异常中的作用。

资料与方法

一、资料来源

2010年1月至2012年8月首都医科大学附属北京妇产医院于孕11～13周“行超声胎儿NT厚度检查的孕妇共14881例，其中NT≥2.5mm的118例(0.79％)纳入本研究，孕妇年龄24～45岁，平均年龄(32±5)岁。118例中有108例(91.5％)孕妇均在知情同意下接受介入性产前诊断，行胎儿染色体核型分析。

二、方法

1．胎儿NT测量方法及NT增厚标准：采用VOLUSON730型、VOLUSONE8型(均为美国GE公司生产)及Sequoia512彩色超声诊断仪(德国西门子公司生产)，其经腹超声探头、仪器设置参数相同，探头频率2～5MHz。

按照英国胎儿医学基金会制定的方法：

(1)胎儿头臀长(CRL)45～84mm；

(2)孕妇取仰卧位，超声图像取胎儿自然屈度状态下的正中矢状切面；

(3)将影像放大至胎儿头部及上胸部占据75％的图像；

(4)分清胎儿皮肤与羊膜；

(5)测量胎儿颈部软组织和皮肤间的半透明组织的最大厚度；

(6)标尺横线应与NT厚度的界线重叠；

(7)测量3次，取其最大值记录。孕11～13周“胎儿NT厚度≥2.5mm定义为NT增厚，建议孕妇行胎儿染色体核型分析，并于孕中期行进一步超声检查，排除胎儿畸形。

2．介入性产前诊断方法：根据孕妇情况选择如下方法：(1)绒毛穿刺：妊娠11～14周超声引导下经腹绒毛穿刺，取绒毛组织0.1～0.2ml送检。(2)羊水穿刺：妊娠18～24周超声引导下行羊膜腔穿刺，取羊水20ml送检。(3)脐带穿刺：妊娠24～32周超声引导下行脐血管穿刺，取脐血2ml送检。

3．胎儿染色体分析方法：采用G显带320条带染色和荧光原位杂交法，操作方法参照文献。

4．分析指标：对NT增厚胎儿的染色体核型进行分析，采用诊断性试验评价计算胎儿染色体异常的诊断值，分析胎儿染色体核型与NT厚度、孕妇年龄、胎儿畸形及胎儿性别的关系，记录其妊娠结局并行随访。NT厚度检查联合唐氏综合征筛查预测胎儿染色体异常。

三、统计学方法

应用统计软件进行数据处理。各数据问比较采用t检验以及X2检验。采用诊断性试验评价计算灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、总符合率、阳性预测值及阴性预测值。

结果一、NT增厚胎儿的染色体核型分析结果

118例孕妇中单胎妊娠113例(95.8％)，双胎妊娠5例(4.2％)；5例双胎均诊断为双绒毛膜双胎，均为双胎之一出现NT增厚。

118例孕妇共有123例胎儿，其中118例胎儿孕11～13周+6时NT增厚，范围2.5～11.0mm，平均为(4.3±2.0)mm。

108例(91.5％，108／118)孕妇接受介入性产前诊断，进行了胎儿染色体核型分析，其中88例胎儿染色体核型分析未见异常；20例胎儿染色体数目异常，染色体异常检出率为18.5％(20／108)。分别为21三体13例(65％)、18三体2例(10％)、13三体1例(5％)、45，X3例(15％)、47，XXX1例(5％)。见表1。不同NT增厚值与胎儿染色体异常的关系见表2。

二、NT厚度≥2.5mm筛查胎儿染色体异常的诊断值

以NT厚度≥12.5mm筛查胎儿染色体异常的灵敏度为44％、特异度为99％、假阳性率为1％、假阴性率为56％、总符合率为99％，阳性预测值为19％、阴性预测值为100％。

三、NT增厚胎儿的结构畸形发生率

88例染色体核型分析未见异常的胎儿中，其中72例(82％)系单纯NT增厚，随访至胎儿出生后检查均未发现发育异常；余16例胎儿(18％)超声检查同时发现Dandy—Walker畸形1例、胎儿心脏结构畸形4例、胎儿腹裂合并内脏外翻1例、胎儿膈疝3例、胎儿颈部水囊瘤伴胎儿水肿4例、唇腭裂1例、胎儿脊柱裂1例及胎死宫内1例。

另有10例孕妇未行介入性产前诊断，其中8例因胎儿畸形终止妊娠(包括胎儿水肿2例、胎儿颈部水囊瘤2例、胎儿胸腹水1例、胎儿唇腭裂1例、胎儿脑膨出合并内脏膨出2例)，2例胎死宫内。

胎儿染色体核型与NT厚度、孕妇年龄、胎儿畸形及胎儿性别的关系见表3。

四、5例双胎胎儿的染色体核型及妊娠结局

5例双胎胎儿均诊断为双绒毛膜双胎，均为双胎之一出现NT增厚(≥2.5mm)，染色体核型分析结果显示，1例双胎之一为21三体，孕21周行减胎术，4周后因孕妇患上呼吸道感染、高热孕25周发生自然流产。

余4例双胎胎儿染色体核型正常，其中3例双胎均活产，随访至出生后均未发现发育异常；1例双胎之一胎儿孕中期超声诊断为腹裂、内脏外翻畸形，之后发生胎死宫内，另一胎儿足月活产分娩。

五、NT厚度检查联合唐氏综合征筛查预测胎儿染色体异常的结果

118例孕妇中35例(29.7％)进行了唐氏综合征筛查，其中1例孕妇结果显示高风险，胎儿染色体核型分析证实为21三体。余34例孕妇均为唐氏综合征筛查低风险，但均要求行介人性产前诊断，结果胎儿染色体核型分析正常，除1例胎儿因心脏结构畸形行中孕期引产外，余33例胎儿均随访至出生后，未发现有发育异常。

讨论一、NT厚度在筛查胎儿染色体异常中的作用

NT厚度是指胎儿颈部皮下的无回声带，位于皮肤高回声带与深部软组织高回声带之间。这是早孕期尤其在早孕晚期所有胎儿均可出现的一种超声征象。正常情况下，胎儿颈部淋巴管与颈静脉窦在孕10～14周左右相通，少量淋巴液积聚在颈部，出现短暂回流障碍，形成暂时性的颈部透明带。当胎儿染色体异常或发育异常时可导致颈部淋巴管与颈部静脉窦相通延迟，从而出现颈部淋巴回流障碍，淋巴液过多地积聚在颈部，导致NT明显增厚。

本研究共有108例孕妇行胎儿染色体核型分析，20例胎儿染色体异常，其染色体异常检出率为18.5％。徐慧等对73例NT增厚的胎儿行染色体核型分析，染色体异常率为13.7％，与本研究结果比较接近。Tsai等发现，NT厚度高于正常是筛查胎儿三体征很有意义的超声指标。

本研究中20例染色体异常的胎儿，三体征有16例(80％)，其中21三体13例(65％)。由此可见，胎儿NT厚度增大是筛查三体征的重要指标，至于21三体检出率高，可能与其发病率高于其他三体征相关。本研究得出NT厚度≥2.5mm筛查胎儿染色体异常的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为44％、99％、19％和100％。因此认为，超声测量胎儿NT厚度是妊娠早期产前筛查的主要指标之一，也是介入性产前诊断的重要指征之一。

本研究结果还显示，NT厚度为2.5～3.0mm时，未发现胎儿染色体异常，可能与样本量相对不足有关，故上述结果并不能完全否定此范围内胎儿存在染色体异常的风险。然而，国外已将NT厚度≥3.0mm作为筛查胎儿异常的指标。本研究还发现，当NT增厚时，随厚度增加胎儿染色体异常的检出率也呈上升趋势，说明NT厚度越增加，胎儿染色体异常的风险越高。

二、胎儿NT厚度增加与胎儿畸形的关系

胎儿NT厚度增加除提示胎儿染色体异常外，还提示胎儿结构畸形的风险增加。本研究中88例NT厚度增加但染色体正常的胎儿中，15例超声发现其结构畸形及1例胎死宫内。有研究指出，妊娠11～13周+6NT增厚的胎儿中，有10％～20％的胎儿合并有各种异常，颈项透明层越厚，异常程度越严重。由此可见，胎儿NT增厚除提示胎儿染色体异常外，还提示可能存在胎儿结构畸形或发生死胎。故孕11～13周+6对胎儿行M1厚度检查，可筛查出具有高危因素的出生缺陷儿，以便进一步行产前诊断染色体疾病及孕中期畸形的超声检查。

三、超声NT厚度检查在高龄孕妇及双胎妊娠中的作用

高龄孕妇是发生胎儿染色体异常的高风险人群，但由于高龄孕妇唐氏筛查假阴性率较高，目前尚无其他有效的筛查方法，有学者建议，高龄孕妇直接行介入性产前诊断，但因后者存在一定风险，一旦发生流产，可能会对日后妊娠造成不良影响。因此，胎儿NT厚度检测对于高龄孕妇的产前筛查具有重要意义，如发现胎儿NT厚度增加，应及时行介人性产前诊断并在妊娠20～24周行胎儿畸形超声检查。此外，本研究还发现NT厚度增加的胎儿合并其他结构畸形时，发生染色体异常的风险性则进一步增加。而对于目前已开展的孕妇外周血游离胎儿DNA检测，只是对21三体和18三体的检测准确率较高，对于性染色体异常的特异性相对不足，而NT厚度测量也可对此进行弥补，其联合筛查的意义有待于进一步研究。

本研究5例双绒毛膜性双胎妊娠中均有双胎之一NT增厚，其中包括2l三体1例和胎儿腹裂、内脏外翻畸形1例。可见胎儿NT厚度检查对于筛查双胎妊娠中的高危缺陷儿的意义已初现端倪。

四、NT厚度检查联合唐氏综合征筛查在预测胎儿染色体异常中的作用

本研究中有35例孕妇在行NT厚度测量后，进一步行唐氏综合征筛查，胎儿染色体核型已由介人性产前诊断所证实，结果表明，NT厚度测量与孕中期血清学指标联合筛查对预测胎儿染色体异常有一定作用。然而，本研究联合筛查样本量较小，故胎儿NT厚度检查联合孕中期唐氏综合征筛查的作用需日后大样本研究证实。

综上所述，通过超声检查NT厚度来筛查胎儿染色体异常特异性强，不仅有助于产前筛查染色体疾病，还可提示可能存在其他结构畸形，是一个有效的产前筛查指标。同时，超声NT厚度检查对高龄及双胎妊娠孕妇具有指导意义，是重要的筛查指标。因此，对孕11～13周+6行超声检查发现胎儿NT厚度≥2.5mm的孕妇，尤其当NT厚度≥3.0mm时，应建议其行胎儿染色体检查，便于及时明确诊断，避免缺陷儿出生。