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联合应用Src抑制剂达沙替尼+奥希替尼用于晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）有望成为未来治疗方向？
2019年9月7-10日，第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开。当地时间9月8日下午进行的MiniOralSessions中，来自美国乔治城大学伦巴狄综合癌症中心的ChulKim教授为我们带来其团队进行的一项I/II期临床试验：Src抑制剂达沙替尼+奥希替尼用于初治晚期EGFR突变型NSCLC。研究结果显示，联合用药具有良好的抗癌活性以及可控的不良反应。
报告题目
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变型NSCLC的标准治疗，但几乎所有患者都会产生耐药。奥希替尼是第三代被批准用于治疗EGFR突变型NSCLC的EGFR-TKI，但由于耐药性出现频繁，奥希替尼的疗效受到限制。有研究证实EGF-CFC家族成员Cripto-1的过表达通过Src通路促进了EGFR-TKI治疗耐药性的形成，EGFR-TKI治疗与Src抑制剂的联合具有协同抗肿瘤作用。
基于该研究，ChulKim教授团队针对初治晚期EGFR突变型NSCLC（NCT02954523）患者进行了一项奥希替尼+Src抑制剂达沙替尼的I/II期临床试验，研究除外了胸腔或心包积液的患者。
第一阶段剂量爬坡，剂量递增包括2个剂量水平（DLs）：
必要时采用减量剂量：
不良事件（AEs）依据进行评估。
研究共纳入10例患者（DL2：3例；DL1：6例；DL-1：1例）。接受DL2治疗的患者均无剂量限制毒性（DLTs），但考虑到需要频繁减少剂量，且毒性超过DLT期，因此对DL1进行了进一步评估。
6例DL1患者中有3例（50%）发生了DLT（3级头痛和身体疼痛，3级中性粒细胞减少，3级皮疹，各1例）。只有1例患者接受DL-1，未出现DLT。
最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括胸腔积液（n=9）、腹泻（n=8）、皮疹（n=7）、AST升高（n=6）、ALT升高（n=6），其中大多数为1级或2级。出现1/2/3级胸腔积液患者人数分别为4例、4例、1例。7例（70%）患者出现3级TRAEs。未观察到4级或5级毒性。
入组患者临床病理特征与治疗相关副反应
8例（80%）患者出现肿瘤部分缓解（PR）（包括1例未证实的PR），2例病情稳定（SD）。中位无进展生存期（PFS）为27.2个月；中位总生存期（OS）未达到。
入组患者治疗反应与治疗时长
入组患者PFS及OS曲线
II期推荐剂量为奥希替尼80mgQD和达沙替尼70mgQD，目前正在进行药代动力学（PK）分析。由于在一线批准奥希替尼后其累积缓慢，该试验目前已停止入组。
研究者认为，达沙替尼和奥希替尼的联合用药显示出令人鼓舞的抗癌活性。尽管由于样本量小，难以给出确切结论，但中位PFS要比仅用奥希替尼作为一线用药时的PFS更长。联合用药的耐受性受到TRAEs的限制，但通过降低达沙替尼的剂量和支持治疗，这些药物的耐受性总体看来仍是可控的。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：医学界WCLC报道组（粗人）
责任编辑：Sharon
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